26岁，目睹其母死于进展迅速、病因不明痴呆症；27岁，得知该病是尚无预防和治疗方法的遗传性朊病毒病，而自己携带同一致病突变；28岁，与丈夫分别离开律师和咨询行业，决定攻读生物医学博士；34岁，获得哈佛大学博士学位，与丈夫加入麻省理工学院和哈佛大学共建的博德研究所，研发朊病毒病预防和治疗方法。
然而，他们面临一系列质疑和挑战：学术机构往往不鼓励实用但创新性低的科研；对于尚无法治疗的疾病，是否要做基因检测？患者研究自己的疾病是否合适？作者在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文，记录其心路历程。
The Patient-Scientist’s MandateN Engl J Med 2020; 382:107-109八年前，27岁的我得知自己遗传了朊粒蛋白基因（PRNP）的一种致命突变。该基因的致病突变会导致遗传性朊病毒病。这是一种成年期发病的罕见神经退行性疾病，一旦发病就会迅速致命。我携带的这种突变在我母亲52岁时夺去了她的生命，如果不研发出预防措施，我基本上也肯定会死于这一疾病。得知这一情况后，我和丈夫Eric Minikel双双放弃了之前各自在法律和交通工程领域的职业，转而从头开始，学习生物医学。我们从夜校和实验室的入门工作起步，最终于2019年春获得哈佛大学生物医学博士学位。在这一过程中，我们在麻省理工学院和哈佛大学共建的博德研究所（Broad Institute）找到了自己的科学家园，在此建立实验室，专注于朊病毒病疗法研发。患者推动科学发展是一个值得骄傲的传统。这条路上的同行者熟知我们从第一天起就要面对的疑问：对于迄今尚无法治愈的疾病，进行基因检测是否明智；我们如何应对药物研发过程中一定会遇到的挫折；患者研究自己的疾病是否合适。幸运的是，我们找到了愿意与我们并肩作战的导师，并且一起制定了针对朊病毒病的行动计划。我的目标是预防疾病，即保护面临危险的大脑，包括我自己的大脑，使之保持完全健康。朊病毒病进展速度极快，患者一般会在首次发病后6个月内死亡。既往临床试验纳入的都是有症状患者，并应用生存期终点，许多患者进入试验时已经非常虚弱。但是，具有预测意义的基因检测使我们有机会实现更高目标，也可以说是使命，即保持完整的生活质量。因为遗传性朊病毒病发病之前并无明确的分子水平先兆，所以在健康携带者中检测的药物应该是基于遗传风险的一级预防策略。这一认识决定了我们过去5年的工作重点：发现健康人群存在的药物靶点（正常阮粒蛋白[PrP]）、可在无临床表型情况下反映药物活性的生物标志物（脑脊液中的PrP）、风险量化工具、用于招募患者的基础设施、疾病出现症状前的自然史以及主动与美国FDA联系。正如上述几项所表明的，重新制定药物研发目的，并在其中涵盖疾病预防，使我们有了更多新的研究目标。遗传性朊病毒病领域需要一位身为患者的科学家来推动这一转变。诚实地回答“你希望自己大脑是什么样的？”这一问题，也许可以让我明确定义什么是成功。由于遗传学检测只为部分朊病毒病患者提供了预防疾病的机会，因此症状出现之后的疾病干预仍然是一项重要目标。但疾病预防可能提供了确定靶向药物疗效的最佳机会，进而促使我们早期诊断散发病例，早期诊断是进行有意义干预的先决条件。理论上而言，可以探索多种方法降低大脑中单一致病蛋白含量。对于看似合理的方法，指导我们评估工作的底线是，哪种方法可以最顺利地推进到对朊病毒病突变健康携带者开展首项人体试验？出于务实方面的考虑，我们于2014年启动了跨部门合作，开发用于降低PrP的反义寡核苷酸（ASO）。靶向RNA的这些寡核苷酸对人类中枢神经系统中特定致病蛋白水平的调节潜力当时刚刚发掘出来，而治疗其他神经系统疾病的ASO药物后来取得的进展证明了这一潜力。这些研究项目揭示了ASO在大脑中的基本特性，这些知识帮助我们高效推动研究工作。五年过去，研究项目正向临床推进。我们的工作进展速度超乎寻常，令人兴奋，但我们也为之前的务实付出了代价。ASO性质已十分明确，这是我们的最大优势，但正因如此，我们被论文审稿人和基金评审人指出缺乏创新性。我们找到了继续推进研究工作的途径，这要归功于像家庭一样支持我们的研究所，以及我们永不言败的斗志。尽管我们决心继续努力，学术机构的政策导向很可能已将其他研究人员吸引到更“易获得资助”、更易发表论文，但却不太务实的方向。根据目前数据，我相信降低PrP的ASO可能成为朊病毒病的第一种有效治疗药物、可能显示延缓高危人群发病的效果，并且可能在几年内实现临床应用。如果不是两位科学家自己命悬一线，会有人做这项研究工作吗？患者兼科学家的独特视角让我在众多信息中发现了意想不到的力量。在研究方面，这些信息包括“阴性结果”。例如，截至目前，在正进行的遗传性朊病毒病自然史研究中，数据提示携带者一生中大部分时间是健康的，并无病理迹象，而且不同于阿尔茨海默病和其他痴呆症，朊病毒病患者不太可能早于发病前数年出现分子水平变化。这一情况提示，基于前驱病变的二级预防策略应用范围可能有限，这也鼓励我们专注于一级预防研究。这对于携带者了解自己身体和面临的风险也有直接意义。我们有责任向这一群体分享这些结果，并认识到为无效假设提供支持数据的价值。在患者方面，一项新任务是将面临朊病毒病风险的人群团结起来。在已知有50/50风险的人群中，目前只有约四分之一进行了预测性基因检测。许多人被劝告说不要进行这一检测，因为得到不幸结果之后也不能做什么。我理解这种观点，但可做的事情其实并不少。要在临床上取得成功，我们需要反驳这种论调，团结支持者，指出携带者有机会为改写我们所有人的未来做出贡献。上述反驳无法说服所有面临风险的人，但会引起一些人的共鸣。而且，应对疾病，尤其是应对罕见疾病时，每个参与者都很重要。对我而言，从患者到科学家的历程不断证实，接受预测性基因检测对我和我的家庭来说都是正确选择。光阴在流逝，但这一决定仍不断赋予我力量。2017年，Eric和我通过体外受精和植入前基因诊断技术，生下了一个不携带突变的健康女儿。与此同时，在实验室里，我们正争分夺秒地做着基础研究，目的是有朝一日，临床医生可以在这一基础上为遗传性朊病毒病突变的健康携带者研发出降低PrP的疗法，我希望自己也能够成为接受治疗的人之一。我偶尔仍然遇到有人担心，研究你自己的疾病存在固有的利益冲突。但是，实际情况并非利益冲突，而是利益完全统一：我与导师和盟友一起向着我希望自己也能参与的临床试验努力，从而检测我希望自己也能使用的药物，最终预防正在威胁我生命的疾病。
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